Overview

Лекции и практические занятия для образовательных модулей НТУ Сириус по Биоинформатике и математической биологии

Авторы

Андрей Головин, д.х.н., профессор факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ. E-mail:

Александр Злобин, аспирант факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ. E-mail:

Результаты работ.

Цикл лекций "Структурная биология и биоинформатика"

Описание цикла

В первой части дается введение в фундаментальные физические принципы, стоящие за сворачиванием биомолекул в уникальные трехмерные структуры, дается характеристика различных нековалентных взаимодействий, разбираются отдельные структурные элементы. Обсуждаются экспериментальные способы получения структур и их особенности. Дается обзор пространства структур и его связи с их функцией, обсуждается роль подвижности в работе различных биомолекул. Разбираются архитектуры активных центров ферментов для объяснения феномена каталитической активности. Обсуждается эволюция структур. Во второй части обсуждаются способы работы с информацией о структурах биомолекул. В теоретической части обсуждаются принципы устройства алгоритмов, позволяющих решать задачи структурной биоинформатики: построение структурных выравниваний, поиск по структурному сходству, построение карт электростатического потенциала, поиск карманов связывания и т.д. Дается обзор развития методов и примеров их успешного применения, а также обсуждаются проблемы области, которые на данный момент не удалось решить.

Темы цикла

  1. Вводная лекция. Задачи и методы структурной биологии и биоинформатики. Как структурное рассмотрение помогает нам понять свойства и функции биомолекул.
  2. Фундаментальные взаимодействия. Аминокислоты. Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия. Водородные связи. Стэкинг. Соляные мостики. Координационные взаимодействия. Принципы укладки белков, липидов и нуклеиновых кислот. Свойства аминокислот. Типичные мотивы.
  3. Вторичная структура. Алгоритмы разметки. Типы вторичной структуры: альфа-спираль, бета-лист, бета-повороты, альфа-лист. Другие виды спиралей. Выделение закономерностей в их структуре для описания дескрипторов. Подходы DSSP и STRIDE.
  4. Третичная структура. Структурные домены. Типы укладок. Базы данных белковых архитектур.
  5. Оценка качества построения модели. Поиск ошибок в структурах. Причины неточностей в РСА структурах. Метрики для контроля качества расшифровки. Сервисы PDB-REDO, WhatIf, MolProbity.
  6. Структурная биология нуклеиновых кислот. Строение нуклеотидов. Уотсон-Криковские и Хугстиновские пары. Образование различных форм ДНК. Вторичная структура РНК. Узнавание мотивов в ДНК факторами транскрипции.
  7. Структурная биология ферментов. Понятие активного центра. Принципы работы ферментов. Пример ферментативной реакции на структурном уровне. Соотношение пространства структур и пространства функций. Регуляция.
  8. Структурная биология липидов. Особенности мембранных белков. Принципы работы каналов и переносчиков. Специфические и неспецифические каналы. Структура натриевого и кальциевого каналов. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор, ГАМК-А рецептор.
  9. Структурная биология рецепторов. Структурная биология и иммунология. Структуры GPCR и TKR. Факторы роста. Антитела, Т-клеточные рецепторы и комплекс гистосовместимости.
  10. Поверхность макромолекул. Алгоритмы вычисления площади поверхности. Формализация поверхности как объекта изучения. Поверхность Коннолли и поверхность, доступная растворителю.
  11. Алгоритмы выделения гидрофобного ядра. Разбиение на структурные домены. Алгоритмы Swindells и Alexeevsky. Формализация понятия структурного домена. Подходы снизу-вверх и сверху-вниз. Алгоритмы DOMAK и DETECTIVE.
  12. Пространственное совмещение структур. Поиск по подобию структур.Построение структурных выравниваний. Метрики сходства структур: RMSD, TM-score. PDBeFold и алгоритм в его основе. Combinatorial extension. DALI. Гибкое структурное выравнивание. Поиск по структурному сходству.

Презентации к лекциям

Лекция 1. Задачи и методы структурной биологии и биоинформатики. Презентация

Лекция 2. Фундаментальные взаимодействия. Аминокислоты. Презентация

Лекция 3. Вторичная структура. Алгоритмы разметки. Презентация

Лекции 4. Третичная структура Презентация

Лекция 5. Оценка качества построения модели. Поиск ошибок в структурах. Презентация

Лекция 6. Структурная биология нуклеиновых кислот Презентация

Лекция 7. Структурная биология ферментов. Презентация

Лекция 8. Структурная биология липидов. Особенности мембранных белков. Принципы работы каналов и переносчиков Презентация

Лекция 9. Структурная биология рецепторов. Структурная биология и иммунология. Презентация

Лекция 10. Поверхность макромолекул. Алгоритмы вычисления площади поверхности Презентация

Лекция 11. Алгоритмы выделения гидрофобного ядра. Разбиение на структурные домены. Презентация

Лекция 12. Пространственное совмещение структур. Поиск по подобию структур Презентация

Практические задания

1. Поиск информации о структурах биомолекул. Первичные и вторичные базы данных. Специализированные источники: базы данных ионных каналов, онкогенных киназ, нуклеосом
2. Введение в работу с PyMol. Базовые инструменты: выделение, создание объектов, отображения
3. Работа с файлами электронной плотности в PyMol
4. Подготовка изображений публикационного качества в PyMol и Chimera
5. Визуальная детекция нековалентных взаимодействий. Оценка правдоподобности структуры. Приемы для поиска ошибок в структурах
6. Анализ сайта связывания лиганда. Описание изменений в структуре белка при связывании (induced fit)
7. Сравнение структур, полученных различными экспериментальными методами
8. Методы восстановления протонирования в структурах
9. Поиск функциональных участков, карманов связывания и каналов
10. Вычисление экспонированности остатков и площади поверхности
11. Разметка вторичной структуры
12. Выделение структурных доменов
13. Поиск по структурному сходству
14. Поиск по структурным мотивам
15. Построение структурных выравниваний

Цикл лекций «Молекулярное моделирование биомолекул и их комплексов»

Цель цикла

Сформировать уровень компетенции студентов, достаточный для критического анализа современных работ с применением методов молекулярного моделирования и свободного применения распространенных и доступных подходов для решения задач молекулярной биологии.

Задача цикла

Ознакомить слушателей с основными подходами и научить слушателей приемам молекулярного моделирования от квантовой механики до макромолекулярного докинга. Ключевым моментом практических занятий является использование открытого программного обеспечения.

Темы цикла

  1. Введение в квантовую химию. Цель темы это ознакомление студентов с основными концептами квантовой химии и первичное знакомство с методами расчета электронной структуры молекул. Строение атома водорода. Метод Хартри-Фока. Теория функционала плотности. Полуэмпирические расчеты.
  2. Молекулярная механика. Цель темы это переход уровня расчётов в молекулярную механику, преимущества и ограничения. Главные особенности молекулярно механических силовых полей. Потенциалы взаимодействий через ковалентные связи. Электростатические взаимодействия. Ван дер Ваальсовы взаимодействия. Параметры для описания воды. Создание силового поля
  3. Молекулярная динамика. Цель темы это введение понятия стохастической динамики молекулярных систем и энтропийные эффекты. Простые модели. Создание системы и запуск молекулярной динамики. Динамика с ограничениями. Молекулярная динамика при постоянном давлении и температуре. Введение эффектов растворителя.
  4. Конформационные изменения. Гибридный метод QM/MM. Сканирование фазового пространства,
  5. Методы Монте-Карло. Цель темы преодоление ограничений молекулярной динамики за счет выборочного исследования конформационного пространства. Расчёт свойств интегрированием. Применение метода Метрополиса Монте-Карло. Монте-Карло моделирование молекул. «склонные» методы Монте-Карло. Монте-Карло выборка из из различных ансамблей. Что использовать: Монте-Карло или молекулярную динамику?
  6. Моделирование и дизайн структуры белков. Цель темы применение полученных знаний для задач построения и моделирования функционирования структуры белков. Методы предсказания структуры из первых принципов. Сравнительное моделирование. Построение и развитие модели. Самосборка и денатурация структуры белка.
  7. Поиск новых биоактивных молекул и хемоинформатика. Цель темы это краткое знакомство с методами построения и моделирования низкомолекулярных веществ способных на функционально значимое взаимодействие с белком. Молекулярное моделирование для поиска лекарств. Компьютерное представление молекул, SMILES, SMARTS. Источники данных для баз данных структур.
  8. Молекулярный докинг. Применение поиска по базам данных структур и докинга. Построение лиганда de novo на основе структуры белка.

Презентации к лекциям

Лекция 1. Введение в квантовую химию. Презентация

Лекция 2. Молекулярная механика. Презентация

Лекция 3. Молекулярная динамика. Презентация

Лекции 4. Расширение возможностей молеклярной динамики Презентация

Лекция 5. Методы Монте-Карло для моделирования биополимеров. Презентация

Лекция 6. Моделирование структуры белка и дизайн. Презентация

Лекция 7. Биоактивные молекулу и хемоинформатика. Презентация

Лекция 8. Молекулярный и макромолекулярный докинг Презентация

Практические задания

Как выставляется итоговая оценка по курсу.

Для зачета достаточно сдать все практикумы на тройку. Обязательно все.

Вопросы к экзамену

Вопросы к экзамену

Рекомендованная литература

Книги на books.google.com:

  • Molecular Modelling. Priciples and Applications (Leach R. Andrew)
  • Modelling Molecular Structures (Hinchlffe Alan)
  • New algorithms for macromolecular simulation (B. Leimkuhler, Christophe Chipot, Ron Elber)
  • Computer simulation of biomolecular systems: theoretical and experimental application ( Wilfred F. van Gunsteren, Paul K. Weiner )

Issue tracking

View all issues | Calendar

Members

Head: Alexander Zlobin
Postdocs: Alexander Zlobin
Ph.D students: Alexander Zlobin