Project #410
Улучшение А17
| Status: | Closed | Start date: | 30.04.2021 | |
|---|---|---|---|---|
| Priority: | High | Due date: | 25.06.2021 | |
| Assignee: | % Done: | 100% | ||
| Category: | - | |||
| Target version: | - |
Description
Тикет верхнего уровня для структурирования работ по А17.
Направления улучшений:
1) Улучшение 1й стадии
2) Создание 2й стадии
Целим на 2 направление, однако для него нужно обеспечить
а) Репротонирование тирозина
б) Активация воды
Задача а) может быть достигнута либо путем наличия донора, который ждет своего часа весь акт реакции в нужной геометрии (сомнительно), либо этот донор является акцептором протона с тирозина на первой стадии (рабочий подход).
Таким ацептором может быть аспартат или глутамат (как в реальных тирозин-киназах и фосфатазах), или гистидин (экспериментальная ветка, в природе такого нет).
Вероятнее всего, внесение активатора позволит достичь небольшого улучшения 1 стадии реакции, что т.о. является прецедентом для статьи самой по себе.
Литература:
1. https://chemrxiv.org/articles/preprint/Loop_Dynamics_and_Enzyme_Catalysis_in_Protein_Tyrosine_Phosphatases/13217432?file=26356045
Реакция, обратная нашей первой стадии, в тирозин-фосфатазах. Интересна fig.9
Subtasks
History
#1
Updated by Alexander Zlobin almost 4 years ago
На текущий момент есть 2 основные проблемы:
1) Тест-система для первой стадии не работает. Падения. См. тикет 390
2) Дизайны от розетты для систем с глутаматом не выдерживают критики (моей или громакса). Стабилизация глутамата в нужном расположении не происходит. Продумать дополнительные фильтры?
Из-за проблемы 2 в частности возникла мысль расширить пространство перебора на другие акцепторы.
Мини-проблема:
Ранее я делал расчеты, в которых протон с глутамата переходил на уходящую группу. Это плохо для всего проекта, но вообще говоря не существенно для первой стадии. Предлагаю разбить проект на 2 публикации, первая - про варианты с акцептором, работающие по первой стадии не хуже старых из PNAS. Вторая про полный цикл, если получится. В акцепторы я верю, хотя и огребаю кучу проблем.
С формальной точки зрения по РФФИ-Сириус гранту мы этим проектом уже не успеем отчитаться, но любая абзимология нам плюс в копилку просто как сотрудников Сириуса + подсовываемо под грант РНФ.
#2
Updated by Alexander Zlobin almost 4 years ago
- Description updated (diff)
#3
Updated by Alexander Zlobin almost 4 years ago
- Tracker changed from Посчитать to Project
#4
Updated by Alexander Zlobin over 3 years ago
Нужно поставить на холд и попробовать посчитать реакции в киназе и фосфатазе. Это заявка на отдельный проект, вероятно дам такую задачу на курсовые студентам.
#5
Updated by Alexander Zlobin over 3 years ago
- Status changed from In Progress to Closed
Закрываем проект, о чем подробно пишем в отчете. Причина: для дизайна, вдохновленного киназой/фосфатазой нужна особая геометрия аргинина, которую можно добиться только перестройкой остова. А если мы делаем такие масштабные изменения, то это уже не редизайн А17, а создание нового антитела. Почему бы тогда нам не взять все матрицы? А не почему, надо брать.