Докинг низкомолекулярных лигандов в структуру белка¶

Традиционные ссылки на полезные ресурсы:¶

• Видеурок по работе с Autodock Vina [[http://vina.scripps.edu/tutorial.html
• Статья по ODDT https://jcheminf.springeropen.com/articles/10.1186/s13321-015-0078-2

Вся работа по расчётам будет проходить на через ipython notebook.

Введение¶

Цель данного занятия ознакомится с возможностями докинга низкомолекулярного лиганда в структуру белка.

В этом занятии мы будем пользоваться пакетом Autodock Vina и oddt. Это программное обеспечение распространяется бесплатно для академических пользователей.

Объект¶

Вы будете работать с белком лизоцимом структуру которого вы построили на основе гомологичного моделирования на прошлом практикуме.

Надо определить место докинга, удалить лигнад, запустить докинг и провести анализ

Установка¶

!pip install -q condacolab
import condacolab
condacolab.install()
! mamba install -c conda-forge oddt

Установите и проверьте наличие AutoDock Vina

! apt install autodock-vina
! whereis vina

Модули¶

 import numpy as np
 import copy
 
 # Отображение структур
 import IPython.display
 import ipywidgets
 from IPython.display import display,display_svg,SVG,Image
 
 # Open Drug Discovery Toolkit
import oddt
import oddt.docking
import oddt.interactions

# Органика
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole

Подготовка белка¶

Удалите из белка остатки лиганда и воды

# пример итерации
for r in prot.residues :
  print(r.name)
  for a in r.atoms:
    print(a.coords)

for a in lig.atoms:
   # найдите геометрический центр лиганда

newpdb.writePDB(.....)

Подготовка белка для докинга¶

prot = oddt.toolkit.readfile('pdb','myprot.pdb').next()

prot.OBMol.AddPolarHydrogens()
prot.OBMol.AutomaticPartialCharge()

print 'is it the first mol in 1lmp is protein?',prot.protein,':) and MW of this mol is:', prot.molwt 

Лиганды для докинга

 smiles = ['c1cccc(O)c1', 'c1c(O)ccc(O)c1','c1(O)cc(c2ccccc2)cc(O)c1']
 mols= []
 images =[]
 
 for s in smiles:
     m = oddt.toolkit.readstring('smi', s)
     if not m.OBMol.Has3D(): 
         m.make3D(forcefield='mmff94', steps=150)
         m.removeh()
        m.OBMol.AddPolarHydrogens()

    mols.append(m)
    ###with print m.OBMol.Has3D() was found that:
    ### deep copy needed to keep 3D , write svg make mols flat
    images.append((SVG(copy.deepcopy(m).write('svg'))))

display_svg(*images)

Докинг¶

#create docking object
dock_obj= oddt.docking.AutodockVina.autodock_vina(
    protein=prot,size=(20,20,20),center=[xx,yy,zz],
    executable='/usr/bin/vina',autocleanup=True, num_modes=20)

print dock_obj.tmp_dir
print " ".join(dock_obj.params) # Опишите выдачу

# do it
res = dock_obj.dock(mols,prot)

Результаты докинга¶

for i,r in enumerate(res):
    print "%4d%10s%8s%8s%8s" %(i,r.formula, r.data['vina_affinity'],  r.data['vina_rmsd_ub'], r.residues[0].name)

Анализ докинга¶

for i,r in enumerate(res):
    hbs = oddt.interactions.hbonds(prot,r)
    stack= oddt.interactions.pi_stacking(prot,r)
    phob = oddt.interactions.hydrophobic_contacts(prot,r)

Визуализация

for i,r in enumerate(res):
    r.write(filename='r%s.pdb' % i, format='pdb')

pymol myprot.pdb r*pdb

Задание¶

1. NAG содержит в себе СH3C(=O)NH группу. Создайте лиганды где метильный радикал этой группы будет заменён на :
• OH
• NH3+
• H
• Ph
• COO-

Для каждого из этих лигандов проведите докинг и представьте результаты в виде таблицы от лучшего заместителя к худшему.

1. Предложите методы из статьи про ODDT (пакет Sklearn), которые можно было бы использовать в Вашем упражнении