Рабочая директория на ShadBox:

/hse/amironov/Task3

In [4]:
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit import RDConfig
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole 
from rdkit.Chem import Draw
import numpy as np
from IPython.display import display,Image

Выведем ибупрофен по его SMILES.

In [5]:
ibu=Chem.MolFromSmiles('CC(C)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(ibu)
display(ibu)

В ибупрофене надо заменить изопропил на ацетилен.

Изопропил: $CH_3−CH−CH_3$.
Ацетилен имеет формулу: $HC≡CHHC≡CH$.

In [9]:
isopropil=Chem.MolFromSmiles('CCC')
acetylene=Chem.MolFromSmiles('C#C')
Draw.MolsToGridImage([isopropil,acetylene], molsPerRow=2,subImgSize=(400,400), legends = ['isopropil','acetylene'])
Out[9]:

В записи SMILES для ибупрофена надо заменить CC(C) в начале на C#C.

In [12]:
ibu_mod=Chem.MolFromSmiles('C#CCC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(ibu_mod)
display(ibu_mod)

Ищем на сайте PubChem все радикалы c азидом для Click Chemistry и скачиваем их SMILES нотации

Названия азидов в номенклатуре IUPAC образуются присоединением суффикса «-азид» к названию радикала, например, $C_6H_5N_3$ - фенилазид, $C_6H_5CON_3$ - бензоилазид, $(CH_3)_3SiN_3$ - триметилсилилазид.

По радикалу, соединенному с азидной группой, различают алифатические и ароматические азиды (алкилазиды и арилазиды), а также азиды карбоновых кислот $RCON_3$ (ацилазиды).

Таким образом, поиск радикалов с азидами в pubchem можно так: advanced search -> IUPAC: 'azide'

Получаем 3592 записи в качестве результата.

Будем осуществлять азид-алкиновое циклоприсоединение (классический вариант). В классическом варианте реакция идет по механизму 1,3-диполярного присоединения ведёт к образованию смеси изомерных 1,4- и 1,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов:

In [13]:
Image('Huisgen.png')
Out[13]:

Загрузим скачанные данные и отфильтруем:

In [66]:
tmp = file('azide_radicals.txt').read().splitlines()
strings = [i.split('\t', 1)[1] for i in tmp]
In [74]:
# Проверим:
strings[0:10]
Out[74]:
['CC(C)CC(C(=O)N)C(=O)N=[N+]=[N-]',
 'C1=C(C=C(C(=C1[N+](=O)[O-])Br)C(=O)N=[N+]=[N-])[N+](=O)[O-]',
 'C1=C(C=C(C(=C1[N+](=O)[O-])Cl)C(=O)N=[N+]=[N-])[N+](=O)[O-]',
 'C1=CC=C(C(=C1)C(=O)N=[N+]=[N-])OCC(=O)N=[N+]=[N-]',
 'CC(C)CC(C#N)C(=O)N=[N+]=[N-]',
 'CC(C)CCCC(=O)N=[N+]=[N-]',
 'C1=CC=C2C=C(C=CC2=C1)NC(=O)C(=O)N=[N+]=[N-]',
 'C1=C(C=C(C(=C1[N+](=O)[O-])C(=O)N=[N+]=[N-])[N+](=O)[O-])[N+](=O)[O-]',
 'C1=CC=C(C(=C1)C(=O)N=[N+]=[N-])S(=O)(=O)N',
 'CN(C)C1=C(C=C(C=C1[N+](=O)[O-])C(=O)N=[N+]=[N-])[N+](=O)[O-]']
In [68]:
len(strings)
Out[68]:
3592
In [69]:
smiles = list()
# фильтруем:
for smile in strings:
    if not '.' in smile and len(smile) < 30:
        smiles.append(smile)
In [72]:
smiles[0:5]
Out[72]:
['CC(C)CC(C#N)C(=O)N=[N+]=[N-]',
 'CC(C)CCCC(=O)N=[N+]=[N-]',
 'CSCCCCCCC(=O)N=[N+]=[N-]',
 'C1CC(SC1)C(=O)N=[N+]=[N-]',
 'CC(C)[C@H](C(=O)N=[N+]=[N-])O']
In [120]:
len(smiles)
Out[120]:
317

Заменим в найденых радикалах азидную группу на модифцированный ибупрофен и превратим новые SMILES в объекты-молекулы

Подбираем корректную замену:

In [114]:
tmp=Chem.MolFromSmiles('N1N=C(C=N1)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O')
AllChem.Compute2DCoords(tmp)
display(tmp)

Заменяем:

In [138]:
template = 'N1N=C(C=N1)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O'
newsmiles = list()

for smile in smiles:
    newsmile=smile.replace('N=[N+]=[N-]',template)
    newsmiles.append(newsmile)

Смотрим пример:

In [139]:
oldmol=Chem.MolFromSmiles(smiles[0])
newmol=Chem.MolFromSmiles(newsmiles[0])

Draw.MolsToGridImage([oldmol,newmol], molsPerRow=2,subImgSize=(400,400), legends = ['oldmol','newmol'])
Out[139]:

Отберем молекулы, которые удовлетворяют "правилу пяти" Lipinski

In [129]:
import rdkit.Chem.Lipinski as Lipinksy

ibu_mod=Chem.MolFromSmiles('C#CCC1=CC=C(C=C1)C(C)C(=O)O')

print Lipinksy.NumHDonors(ibu)
print Lipinksy.NumHAcceptors(ibu)
print Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(ibu)
print Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(ibu)[0]

1
1
206.130679816
3.0732

В "правиле пяти" Липинского говорится, что в общем случае устно активное лекарственное средство имеет не более одного нарушения следующих критериев:

  • No more than 5 hydrogen bond donors (the total number of nitrogen–hydrogen and oxygen–hydrogen bonds)
  • No more than 10 hydrogen bond acceptors (all nitrogen or oxygen atoms)
  • A molecular mass less than 500 daltons
  • An octanol-water partition coefficient[5] log P not greater than 5
In [135]:
def checklipinsky(mol):
    l = [0] * 4
    if Lipinksy.NumHDonors(mol)<=5:
        l[0] = 1
    if Lipinksy.NumHAcceptors(mol)<=10:
        l[1] = 1
    if Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcExactMolWt(mol)<500:
        l[2] = 1
    if Lipinksy.rdMolDescriptors.CalcCrippenDescriptors(mol)[0]<=5:
        l[3] = 1
    
    return sum(l)>=3
In [137]:
# проверим
checklipinsky(ibu)
Out[137]:
True
In [142]:
newsmiles_filt = list()
for newsmile in newsmiles:
    try:
        mol = Chem.MolFromSmiles(newsmile)
        if checklipinsky(mol):
            newsmiles_filt.append(newsmile)
    except:
        pass
In [143]:
len(newsmiles_filt)
Out[143]:
317

-> все новые молекулы удовлетворяют "правилу пяти" Липински

In [144]:
tmp=Chem.MolFromSmiles(newsmiles_filt[0])
AllChem.Compute2DCoords(tmp)
display(tmp)